Klasifikace aminoglykosidů, účinky, indikace, kontraindikace

4311
Basil Manning
Klasifikace aminoglykosidů, účinky, indikace, kontraindikace

The aminoglykosidy Jedná se o soubor antibiotik, které mají stejné chemické a farmakologické vlastnosti. Mají baktericidní účinek proti aerobním gramnegativním bakteriím (bakterie, které se zbarvují bledě růžově a nejsou tmavě modré nebo fialové s Gramovým barvením).

Prvním objeveným aminoglykosidem byl streptomycin v roce 1943. Později se tobramycin a gentamicin ukázaly jako účinná anti-gramnegativní antibiotika. V 70. letech (1970) byly vyvinuty polosyntetické aminoglykosidy, jako je amikacin, netilmycin a dibekacin..

Chemická struktura antibiotika Streptomycin (Zdroj: Edgar181 na anglické Wikipedii [public domain] přes Wikimedia Commons)

Většina členů této rodiny má ve své struktuře amino-cyklitol (cyklický alkohol s aminoskupinou R-NH2) spojený glykosidovou vazbou s jedním nebo více aminocukry, takže jsou to vlastně aminoglykosidy - aminocyklitoly.

Tato antibiotika se neabsorbují orálně, proto se podávají parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně) nebo se používají lokálně. Jsou eliminovány glomerulární filtrací, aniž by byly dříve metabolizovány.

Všichni členové této rodiny vykazují určitý stupeň nefrotoxicity (ledvinové toxiny) a / nebo ototoxicity (toxické pro ucho i vestibulární systém, mohou způsobit poruchy sluchu a rovnováhy).

Obvykle se používají v kombinaci s některým beta-laktamem (další skupina antibiotik) a jejich použití je obvykle omezeno na závažné infekce.

Tato antibiotika jsou kontraindikována u pacientů, u kterých se vyvinula alergická reakce na tyto léky. Přestože přecházejí do mateřského mléka, protože nejsou absorbovány střevní (orální) cestou, považují se za vhodné pro podávání matce, pokud je to nutné, během laktace..

Jeho použití během těhotenství je povoleno pouze v případech, kdy klinické přínosy převažují nad riziky (kategorie rizika D).

Rejstřík článků

  • 1 Mechanismus působení
  • 2 Klasifikace
    • 2.1 Aminoglykosid s aminocyklitolem
    • 2.2 Aminocyklitol bez aminoglykosidu: Spektinomycin
  • 3 Nežádoucí účinky
    • 3.1 - Ototoxicita
    • 3.2 - Nefrotoxicita
    • 3.3 - Neurotoxicita a další toxické účinky
  • 4 Rezistence na aminoglykosidy
  • 5 Indikace
  • 6 Kontraindikace
  • 7 Reference

Mechanismus účinku

Všechny aminoglykosidy inhibují syntézu proteinů u citlivých bakterií. Ty přilnou k 30S jednotce bakteriálních ribozomů a inhibují její funkci. Na rozdíl od většiny antimikrobiálních látek, které inhibují bakteriostatickou syntézu proteinů, jsou baktericidní.

„Bakteriostatický“ pochází z předpony „bakterie“, což znamená bakterie, a „stáze“, což je řecký konec, který znamená statický, beze změny. V medicíně se bakteriostatická činidla používají ke snížení metabolismu bakterií a zpomalení jejich růstu a reprodukce..

Pokud je bakteriostatické činidlo eliminováno rozpuštěním, budou se dříve vyvíjené bakterie nadále vyvíjet. Baktericidní látka je látka, která je schopna zabíjet bakterie. Aminoglykosidy jsou baktericidní.

Baktericidní účinek aminoglykosidů je závislý na koncentraci. Aminoglykosidy pronikají do periplazmatického prostoru aerobních gramnegativních bakterií vodními kanály zvanými aquaporiny..

Transport přes cytoplazmatickou membránu závisí na transportu elektronů a může být inhibován nebo blokován anaerobiózou (nepřítomnost kyslíku), vápníkem, hořčíkem, kyselým pH nebo hyperosmolaritou..

Jakmile jsou uvnitř buňky, aminoglykosidy se vážou na polysomy (více ribozomů překládajících stejnou mRNA) v podjednotce 30S. Zasahují do syntézy bílkovin a způsobují selhání čtení a předčasné ukončení procesu translace mRNA.

To vytváří defektní proteiny, které po vložení do buněčné membrány mění její propustnost, což později usnadní následný vstup těchto antibiotik. Později jsou pozorovány úniky iontů, následované většími molekulami, dokud se před smrtí bakterií proteiny neztratí..

Klasifikace

Aminoglykosidy se dělí do dvou velkých skupin podle toho, zda mají aminocyklitol s aminoglykosidovou složkou nebo bez ní: aminoglykosidy s aminocyklitolem a aminocyklitol bez aminoglykosidu.

V první skupině, které obsahují aminocyklitol s aminoglykosidovou složkou, existují dvě podskupiny. Tyto podskupiny jsou tvořeny různými složkami aminocyklitolu: streptidinem a deoxystreptaminem.

Chemická struktura aminoglykosidu amikacinu (Zdroj: Brenton [Public domain] přes Wikimedia Commons)

Existuje tedy podskupina s aminocyklitol-streptidinem a další s aminocyklitol-deoxystreptaminem. Níže jsou uvedeny nejdůležitější aminoglykosidy v každé skupině.

Aminoglykosid s aminocyklitolem

Aminocyklitol Streptidin: Streptomycin

Aminocyklitol deoxystreptamin: v této skupině jsou kanamycin, gentamicin a další rodiny.

Rodina kanamycinu:

- Kanamycin

- Amikacin

- Tobramycin

- Dibekacin

Rodina gentamicinu:

- Gentamicin

- Sisomycin

- Netilmycin

- Isepamycin

Ostatní:

- Neomycin

- Paromomycin

Aminocyklitol bez aminoglykosidu: Spektinomycin

Chemická struktura aminoglykosidu neomycinu (Zdroj: Ayacop přes Wikimedia Commons)

Nepříznivé účinky

Všechny aminoglykosidy jsou potenciálně toxické pro ledvinový systém, sluchový systém a vestibulární systém. Tyto toxické účinky mohou být reverzibilní nebo nevratné. Tyto nepříznivé sekundární důsledky ztěžují podávání a užívání těchto antibiotik..

Pokud je nutné dodávat aminoglykosid dlouhodobě a ve vysokých dávkách, je nutné sledovat sluchové, vestibulární a renální funkce, protože v počátečních stádiích jsou tato poškození reverzibilní.

- Ototoxicita

Při podávání aminoglykosidů může dojít k dysfunkci sluchového systému i vestibulárního systému. Tyto léky se hromadí a koncentrují se v perilymfě a endolymfě vnitřního ucha, zvláště když se používají vysoké dávky..

Difúze z těchto ušních tekutin zpět do plazmy je velmi pomalá a poločas aminoglykosidů v uchu je 5 až 6krát větší než v krevní plazmě. Ototoxicita je častější u pacientů, kteří mají trvale vysoké plazmatické koncentrace.

Při nízkých dávkách je pozorováno poškození senzorických buněk vestibulárního orgánu a kochley, což má vliv na konce (stereocilii) vlasových buněk. Při vyšších dávkách je v těchto buňkách pozorováno bazální poškození, dokud nedojde k destrukci senzorických buněk..

Když jsou smyslové buňky zničeny, účinek je nevratný a v důsledku toho dochází k trvalým ztrátám sluchu. Protože kochleární senzorické buňky se s věkem ztrácejí, jsou starší pacienti při použití těchto antibiotik náchylnější k ototoxicitě..

Drogy jako furosemid nebo kyselina etakrinický zvyšují ototoxický účinek aminoglykosidů. Oba léky jsou kličková diuretika (zvyšují výdej moči) používaná k léčbě vysokého krevního tlaku a otoků..

Ačkoli všechny aminoglykosidy mohou ovlivnit jak kochleární, tak vestibulární funkci, existuje evidentní preferenční toxicita.

Streptomycin a gentamicin tedy přednostně ovlivňují vestibulární systém, zatímco amikacin, kanamycin a neomycin primárně ovlivňují sluchovou funkci a tobramycin ovlivňuje obě funkce stejně..

Příznaky kochleární ototoxicity

Jako první příznak ototoxicity se obvykle vyskytuje vysokofrekvenční tinnitus (syčení nebo bzučení, které není spojeno se zvukem přicházejícím zvenčí). Pokud léčba není pozastavena, bude poškození trvalé za několik dní.

Tinnitus může trvat až dva týdny a jelikož se nejprve ztratí vnímání vysokofrekvenčních zvuků, pacient si zpočátku neuvědomuje svou ztrátu sluchu. Pokud léčba za těchto podmínek pokračuje, ztráta sluchu postupuje k rozvoji řeči.

Příznaky vestibulární ototoxicity

Zpočátku se objeví bolest hlavy střední intenzity. Poté následují zvracení, nevolnost a problémy s udržením rovnováhy, které mohou přetrvávat jeden až dva týdny. Nejvýznamnějšími příznaky jsou vertigo ve vzpřímené poloze, s obtížemi sedět nebo stát bez vizuálních podnětů.

Akutní příznaky náhle ustupují a jsou nahrazovány projevy chronické labyrinthitidy po dobu přibližně dvou měsíců. Postupně dochází ke kompenzaci a poté se při zavírání očí objeví pouze příznaky. Zotavení z této fáze vyžaduje 12 až 18 měsíců.

Většina z těchto pacientů má určitý stupeň trvalého zbytkového poškození. Jelikož neexistuje žádná specifická léčba poškození vestibulu, je pozastavení aminoglykosidu při prvních klinických projevech jediným účinným opatřením, aby se zabránilo trvalým poraněním.

- Nefrotoxicita

U přibližně 8 až 25% pacientů, kteří jsou léčeni aminoglykosidy několik dní, se vyvine reverzibilní porucha funkce ledvin. Tato toxicita je výsledkem akumulace, koncentrace a retence aminoglykosidů v buňkách renálního proximálního tubulu..

V důsledku toho se změní struktura a funkce proximálního tubulu. Mírná proteinurie a hyalinní odlitky se zpočátku objevují v moči. Po několika dnech se objeví snížení objemu glomerulární filtrace s mírným zvýšením plazmatických hodnot kreatininu..

Renální změny jsou často reverzibilní, protože proximální tubul má schopnost regenerace. Renální toxicita závisí na celkovém dodaném množství a závisí na použitém aminoglykosidu..

Neomycin je jedním z aminoglykosidů, které vykazují vyšší renální toxicitu, protože jsou koncentrovány v ledvinové kůře v mnohem větším množství než jiné aminoglykosidy..

- Neurotoxicita a další toxické účinky

Byly popsány další méně časté toxické účinky, mezi nimi je neuromuskulární blokáda, která může způsobit dýchací potíže a / nebo ochrnutí některých svalů. Změny funkce zrakového nervu s výskytem skotomů, což jsou přechodné oblasti slepoty a periferní neuritidy.

Rezistence na aminoglykosidy

Rezistence mikroorganismů na aminoglykosidy může být způsobena kteroukoli z následujících příčin: 1) Membrány bakterií jsou nepropustné pro tato antibiotika 2) ribozomy těchto bakterií mají nízkou afinitu k antibiotiku 3) bakterie syntetizují enzymy, které inaktivují aminoglykosid.

První dvě příčiny vysvětlují přirozenou rezistenci vůči aminoglykosidům. Naproti tomu inaktivace enzymů vysvětluje získanou rezistenci, která byla klinicky popsána při použití aminoglykosidů..

Geny pro syntézu těchto enzymů jsou přenášeny plazmidy. Plazmidy jsou kruhové struktury extrachromozomální DNA. Tyto plazmidy jsou v přírodě široce distribuovány, ale zejména v bakteriích v nemocničním prostředí..

Plazmidy kódují mnoho enzymů a tyto inaktivují aminoglykosidy. Protože enzymy, které inaktivují každý aminoglykosid, se liší, rezistence u jednoho nemusí nutně vést k rezistenci u druhého..

I když to platí pro streptomycin a gentamicin, rezistence na gentamicin (jako bifunkční enzym, který jej způsobuje) bude současně představovat rezistenci na tobramycin, amikacin, kanamycin a netilmicin..

Indikace

Ačkoli byla vyvinuta méně toxická antibiotika, zůstává používání aminoglykosidů důležitým nástrojem v boji proti závažným infekcím způsobeným enterokoky nebo streptokoky..

Gentamicin, amikacin, tobramycin a netilmicin mají široké spektrum proti aerobním gramnegativním bakteriím. Kanamycin a streptomycin mají užší spektrum a neměly by se používat Pseudomonas aeruginosa nebo Serratia spp.

Gentamicin se používá společně s penicilinem nebo vankomycinem pro streptokoky a enterokoky. Tobramycin je zvyklý Pseudomonas aeruginosa a některé druhy Proteus. Pro nozokomiální infekce (nemocniční infekce) se používají amikacin a netilmicin.

Ačkoli výše uvedené představují nejčastější indikace pro aminoglykosidy, racionální použití těchto antibiotik by mělo být založeno na kultuře a antibiogramu protiprávního činidla..

Kontraindikace

Aminoglykosidy jsou kontraindikovány u pacientů s alergickými reakcemi na tato antibiotika. Neměly by se používat v případě chorob způsobených rezistentními bakteriemi. Nemají se používat během těhotenství, pokud existují méně toxické alternativy..

U pacientů s onemocněním ledvin nebo se sluchovými problémy existují relativní kontraindikace.

Reference

  1. Boussekey, N., a Alfandari, S. (2007). Aminoglykosidy. Lékařská smlouva o EMC, jedenáct(1), 1-4.
  2. Během-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, M. E. (2009). Potřebujeme ještě aminoglykosidy? Mezinárodní deník antimikrobiálních látek, 33(3), 201-205.
  3. Goodman a Gilman, A. (2001). Farmakologický základ terapeutik. Desáté vydání. McGraw-Hill
  4. Kotra, L. P., Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglykosidy: pohledy na mechanismy působení a rezistence a strategie proti rezistenci. Antimikrobiální látky a chemoterapie, 44(12), 3249 - 3256.
  5. Meyers, F. H., Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, L. V. (1978). Přehled lékařské farmakologie. Lange Medical Publications.
  6. Palomino, J. a Pachon, J. (2003) Aminoglykosidy, Infekční nemoci a klinická mikrobiologie 21 (2), 105-115.
  7. Rodríguez-Julbe, M. C., Ramírez-Ronda, C. H., Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotika u starších dospělých. Portorický časopis o zdraví, 2. 3(1).

Zatím žádné komentáře