The erytropoetin, hemopoetin nebo EPO je glykoprotein s hormonálními funkcemi (cytokiny) odpovědný za řízení proliferace, diferenciace a přežití progenitorových buněk erytrocytů nebo červených krvinek v kostní dřeni, tj. erytropoézy.
Tento protein je jedním z různých růstových faktorů, které regulují krvetvorné procesy, kterými se z malé skupiny pluripotentních kmenových buněk tvoří buňky nacházející se v krvi: jak erytrocyty, tak i bílé krvinky a lymfocyty. To znamená buňky myeloidní a lymfoidní linie.
Její význam spočívá ve funkční důležitosti buněk, které napomáhají množení, diferenciaci a zrání, protože erytrocyty jsou odpovědné za transport kyslíku z plic do různých tkání těla.
Erytropoetin byl prvním klonovaným růstovým faktorem (v roce 1985) a jeho podávání pro úspěšnou léčbu anémie způsobené selháním ledvin je v současné době schváleno Americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)..
Představa, že erytropoéza je řízena humorálním faktorem (rozpustný faktor přítomný v oběhu), byla navržena před více než 100 lety Carnotem a Deflandrem při studiu pozitivních účinků na zvýšení procenta červených krvinek u králíků ošetřených sérem. zvířata.
Avšak až v roce 1948 představili Bonsdorff a Jalavisto termín „erytropoetin“ k popisu humorálního faktoru se zvláštním dopadem na produkci erytrocytů..
Rejstřík článků
Erytropoetin je protein z rodiny glykoproteinů. Je stabilní při kyselém pH a má molekulovou hmotnost přibližně 34 kDa..
Má asi 193 aminokyselin, včetně 27-zbytkové hydrofobní N-koncové oblasti, která je odstraněna ko-translačním zpracováním; a argininový zbytek v poloze 166, který je také ztracen, takže cirkulující protein má 165 aminokyselin.
V jeho struktuře je vidět tvorba dvou disulfidových můstků mezi cysteinovými zbytky přítomnými v pozicích 7-161 a 29-33, které jsou spojeny s jeho činností. Skládá se z více než 50% alfa šroubovic, které se zjevně podílejí na tvorbě globulární oblasti nebo části.
Má 40% sacharidů, představovaných třemi oligosacharidovými řetězci N-navázanými na různé zbytky kyseliny asparagové (Asp) a O-řetězcem navázaným na serinový zbytek (Ser). Tyto oligosacharidy se skládají převážně z fukózy, manózy, N-acetylglukosaminu, galaktózy a kyseliny N-acetyl-neuraminové..
Sacharidová oblast EPO plní několik rolí:
- Je nezbytný pro svou biologickou aktivitu.
- Chrání jej před degradací nebo poškozením způsobeným volnými radikály kyslíku.
- Oligosacharidové řetězce jsou nezbytné pro sekreci zralého proteinu.
U lidí je gen, který kóduje tento protein, umístěn uprostřed dlouhého ramene chromozomu 7, v oblasti q11-q22; nachází se v jedné kopii v oblasti 5,4 kB a má pět exonů a čtyři introny. Studie homologie naznačují, že jeho sekvence sdílí 92% identitu se sekvencí ostatních primátů a 80% se sekvencí některých hlodavců..
Během vývoje plodu se erytropoetin produkuje hlavně v játrech, ale bylo zjištěno, že během stejného stadia je gen kódující tento hormon hojně exprimován také ve střední oblasti ledvinových nefronů..
Po narození, ve kterém lze považovat všechna postnatální stadia, se hormon produkuje v zásadě v ledvinách. Konkrétně buňkami kůry a povrchem ledvinných krvinek.
Játra se také podílejí na produkci erytropoetinu v postnatálních stadiích, z nichž se vylučuje asi 20% celkového cirkulujícího obsahu EPO..
Mezi další „extra-renální“ orgány, u nichž byla detekována produkce erytropoetinu, patří periferní endoteliální buňky, buňky hladkého svalstva cév a buňky produkující inzulín..
Je také známo, že některá sekreční centra EPO existují v centrálním nervovém systému, včetně hipokampu, kůry, endotelových buněk mozku a astrocytů..
Produkce erytropoetinu není přímo řízena počtem červených krvinek v krvi, ale přísunem kyslíku do tkání. Nedostatek kyslíku v tkáních stimuluje produkci EPO a jeho receptorů v játrech a ledvinách.
Tato hypoxií zprostředkovaná aktivace genové exprese je produktem aktivace dráhy rodiny transkripčních faktorů známých jako hypoxií indukovatelný faktor 1 (HIF-1). hypoxií indukovatelný faktor 1).
Hypoxie pak indukuje tvorbu mnoha proteinových komplexů, které plní různé funkce při aktivaci exprese erytropoetinu a které se přímo nebo nepřímo vážou na faktory, které překládají aktivační signál na promotor genu EPO a stimulují jeho transkripci..
Dráhu HIF-1 také spouštějí další stresory, jako je hypoglykemie (nízká hladina cukru v krvi), zvýšení intracelulárního vápníku nebo přítomnost reaktivních forem kyslíku..
Mechanismus účinku erytropoetinu je poměrně složitý a závisí hlavně na jeho schopnosti stimulovat různé signální kaskády podílející se na buněčné proliferaci, které zase souvisejí s aktivací dalších faktorů a hormonů.
V lidském těle zdravého dospělého existuje rovnováha mezi tvorbou a ničením červených krvinek nebo erytrocytů a EPO se podílí na udržování této rovnováhy nahrazením mizejících erytrocytů.
Když je množství kyslíku dostupného v tkáních velmi nízké, zvyšuje se exprese genu kódujícího erytropoetin v ledvinách a játrech. Podnět může být také dán vysokou nadmořskou výškou, hemolýzou, stavem těžké anémie, krvácením nebo dlouhodobým působením oxidu uhelnatého..
Tyto podmínky generují stav hypoxie, který způsobuje zvýšení sekrece EPO, produkuje se větší počet červených krvinek a zvyšuje se také podíl retikulocytů v oběhu, které jsou jednou z progenitorových buněk erytrocytů..
Při erytropoéze se EPO primárně podílí na proliferaci a diferenciaci progenitorových buněk zapojených do linie červených krvinek (erytrocytární progenitory), ale také aktivuje mitózu v proerytroblastech a bazofilních erytroblastech a také urychluje uvolňování retikulocytů kostní dřeně..
První úroveň, na které protein funguje, je prevence programované buněčné smrti (apoptózy) prekurzorových buněk vytvořených v kostní dřeni, které se dosahuje inhibiční interakcí s faktory zapojenými do tohoto procesu..
Buňky, které reagují na erytropoetin, mají specifický receptor pro erytropoetin známý jako erytropoetinový receptor nebo EpoR. Jakmile protein vytvoří komplex se svým receptorem, signál se přenese dovnitř buňky: směrem k jádru.
Prvním krokem přenosu signálu je konformační změna, ke které dochází poté, co se protein váže na svůj receptor, který je současně vázán na další molekuly receptoru, které jsou aktivovány. Mezi nimi je Janus-tyrosin kináza 2 (Jack-2).
Mezi některé dráhy, které se aktivují po proudu, poté, co Jack-2 zprostředkuje fosforylaci tyrosinových zbytků receptoru EpoR, je dráha MAP kinázy a proteinkinázy C, které aktivují transkripční faktory, které zvyšují expresi specifických genů.
Stejně jako mnoho hormonálních faktorů v organismech není erytropoetin omezen na jedinou funkci. To bylo objasněno četnými vyšetřováními.
Kromě toho, že erytropoetin působí jako proliferační a diferenciační faktor pro erytrocyty, které jsou nezbytné pro transport plynů krevním řečištěm, plní některé další funkce, které nemusí nutně souviset s aktivací buněčné proliferace a diferenciace..
Studie naznačují, že EPO zabraňuje poškození buněk, ai když jeho mechanismy působení nejsou přesně známy, předpokládá se, že může zabránit apoptotickým procesům produkovaným sníženým nebo chybějícím napětím kyslíku, vzrušující toxicitou a vystavením volným radikálům..
Jeho účast na prevenci apoptózy byla studována interakcí s určujícími faktory signálních kaskád: Janus-tyrosinkináza 2 (Jak2), kaspáza 9, kaspáza 1 a kaspáza 3, glykogensyntáza kináza-3β, aktivační faktor apoptotických proteáz 1 (Apaf-1) a další.
Podílí se na inhibici buněčného zánětu inhibicí některých prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 6 (IL-6), tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a monocytový chemo-atraktant protein 1.
Ukázalo se, že v cévním systému spolupracuje na udržování jeho integrity a na tvorbě nových kapilár ze stávajících cév v oblastech bez vaskulatury (angiogeneze). Kromě toho zabraňuje propustnosti hematoencefalické bariéry během poranění.
Předpokládá se, že stimuluje postnatální neovaskularizaci zvýšením mobilizace progenitorových buněk z kostní dřeně do zbytku těla..
Hraje důležitou roli ve vývoji nervových progenitorových buněk aktivací nukleárního faktoru KB, který podporuje produkci nervových kmenových buněk..
Ve shodě s jinými cytokiny má EPO „modulační“ funkci při kontrole proliferačních a diferenciačních drah megakaryocytů a granulocyt-monocytů..
Zatím žádné komentáře