Syntéza sfingosinu, struktura, funkce a nemoci

5086
Robert Johnston

The sfingosin Jedná se o komplexní aminoalkohol, který má velký význam, protože je prekurzorem sfingolipidů obecně. Nejvýznamnějšími komplexními fosfolipidy nebo sfingolipidy jsou sfingomyelin a glykosfingolipidy. Ty plní specifické funkce při zachování struktury membrán nervových buněk, což jim umožňuje plnit své funkce..

Všechny sfingolipidy mají společné to, že jsou tvořeny se stejnou základní látkou, ceramidem, který je tvořen sfingosinem plus Acetyl CoA, proto se mu také říká N-acylfingosin.

Chemická struktura sfingosinu

Mezi komplexními fosfolipidy je sfingomyelin jedním z nejdůležitějších a nejhojnějších v mozku a nervové tkáni. Vyskytuje se hlavně jako složka myelinového obalu, který pokrývá nervy.

Zatímco glykosfingolipidy jsou sfingolipidy obsahující glukózu. Mezi nejvýznamnější patří cerebrosidy (galaktocerebrosid a glukocerebrosid) a gangliosidy. Ty jsou zapojeny do přenosu nervových impulsů, protože tvoří nervové zakončení.

Jsou také nalezeny další, jako jsou globosidy a sírany, které jsou součástí plazmatických membrán celého organismu a jsou důležité jako membránové receptory..

Rejstřík článků

  • 1 Syntéza
  • 2 Struktura
  • 3 funkce
    • 3.1 Sfingosin
    • 3.2 Derivát sfingosinu (sfingosin-1-fosfát)
  • 4 Nemoci způsobené nedostatkem sfingosinu
    • 4.1 Farberova lipogranulomatóza nebo Farberova choroba
  • 5 Reference

Syntéza

Aminoalkohol sfingosin je syntetizován v endoplazmatickém retikulu. Proces syntézy probíhá následovně:

Aminokyselina serin, jakmile je aktivována vazbou na pyridoxal fosfát v přítomnosti manganových iontů, se váže na palmitoyl-CoA za vzniku 3-ketosfinganinu. Tato reakce uvolňuje COdva.

Sfingosin se tvoří po dvou redukčních stupních. První zahrnuje enzym 3-ketosfinganin reduktázu. Tato reakce využívá NADPH jako dárce H+, za vzniku dihydrosphingosinu.

Ve druhé fázi působí enzym sfinganin reduktáza za účasti flavoproteinu, kde se získává sfingosin.

Na druhou stranu lze sfingosin syntetizovat sfingolipidovým katabolismem. Například když je sfingomyelin hydrolyzován, jsou generovány mastné kyseliny, kyselina fosforečná, cholin a sfingosin..

Struktura

Chemický název pro aminoalkohol sfingosin je 2-amino-4-oktadecen-1,3-diol. Chemickou strukturu lze popsat jako uhlovodíkový řetězec složený z celkem 18 uhlíků s aminoskupinou a alkoholem.

Funkce

Sfingosin

Za normálních podmínek se sfingosin produkovaný katabolismem sfingolipidů znovu používá k obnově a tvorbě nových sfingolipidů.

Sfingosin zasahuje do buněčných metabolických regulačních procesů souvisejících s lipidovými signálními cestami jako extracelulární mediátor, který působí na proteinkinázu C, která řídí enzymy zapojené do procesu buněčného růstu a smrti.

Funguje také jako intracelulární druhý posel. Tato látka je schopna zastavit buněčný cyklus a vyvolat buňku k programované buněčné smrti nebo apoptóze..

Díky této funkci vzbudil zájem výzkumníků o terapii proti rakovině spolu s faktorem nekrózy nádorů α.

Zvýšení degradace sfingomyelinů způsobuje akumulaci sfinganinu a sfingosinu (sfingoidové báze). Tyto látky ve vysokých koncentracích inhibují správné fungování buněčných membrán.

K této akumulaci sfingosinu může dojít v případě otravy v důsledku konzumace zrn kontaminovaných fumonisiny, což je druh mykotoxinů produkovaných houbami rodu Fusarium během skladování..

Fumonisin inhibuje enzym ceramid syntetázu, což znamená, že nemůže vznikat ceramid (N-acyl sfingosin).

Na druhé straně také neumožňuje syntézu sfingomyelinu, proto jsou sfingosin spolu se sfinganinem příliš koncentrovaný, což má nepříznivé účinky..

Derivát sfingosinu (sfingosin-1-fosfát)

Z fosforylace sfingosinu dvěma enzymy (sfingosin kináza 1 a sfingosin kináza 2) vzniká jeho derivát zvaný sfingosin 1-fosfát..

Sfingosin-1-fosfát má opačný účinek než jeho předchůdce. Stimuluje buněčný růst (mitogenní) a brání dokonce apoptotickému působení některých léků používaných při léčbě rakoviny, to znamená, že jeho účinek je antiapoptotický..

Tato látka byla nalezena ve vysokých koncentracích v různých maligních procesech a nádorových tkáních. Kromě toho existuje přehnaná exprese receptorů této lipidové látky.

Na druhé straně sfingosin-1-fosfát spolu s ceramid-1-fosfátem působí při regulaci imunitních buněk a váží se na specifické receptory přítomné v uvedených buňkách..

Tento typ receptorů představují zejména lymfocyty, které jsou přitahovány přítomností sfingosin-1-fosfátu. Takovým způsobem, že lymfocyty opouštějí lymfatické uzliny, přecházejí do lymfy a později do oběhu.

Poté se koncentrují v místě, kde se syntetizuje sfingolipid, a tak se účastní zánětlivých procesů.

Jakmile se lymfocyty váží na látku prostřednictvím svého receptoru a indukují buněčnou odpověď, internalizují receptory, buď je recyklují, nebo zničí..

Tuto akci pozorovali vědci, kteří vyvinuli látky podobné sfingosin-1-fosfátu, které zabírají specifické receptory, aby stimulovaly internalizaci a destrukci receptoru, aniž by způsobily buněčnou aktivaci a tím snížily imunitní odpověď..

Tento typ látky je zvláště užitečný jako imunosupresivní terapie u autoimunitních onemocnění, jako je roztroušená skleróza..

Nemoci způsobené nedostatkem sfingosinu

Farberova lipogranulomatóza nebo Farberova choroba

Jedná se o vzácné onemocnění s autozomálně recesivní dědičnou povahou, velmi vzácné, celosvětově hlášeno pouze 80 případů..

Příčinou onemocnění je mutace genu ASAH1, která kóduje lysosomální enzym kyselá ceramidáza. Tento enzym má funkci hydrolýzy ceramidu a jeho přeměny na sfingosin a mastné kyseliny.

Nedostatek enzymu způsobuje akumulaci ceramidu, což je nedostatek, který se projevuje v prvních měsících života (3 - 6 měsíců). Toto onemocnění se u všech postižených jedinců neprojevuje stejným způsobem, jsou pozorovány mírné, střední a závažné případy..

Mírné případy mají delší délku života a mohou dosáhnout dospívání i dospělosti, ale těžká forma je vždy na začátku života smrtelná..

Mezi nejčastější klinické projevy onemocnění patří: silné chrapot v důsledku postižení hrtanu, který může vést k afonii v důsledku zánětu hlasivek, dermatitidy, deformací skeletu, bolesti, zánětu, ochrnutí, neurologického zhoršení nebo mentální retardace.

V závažných případech se může projevit hydropsem fetalis, hepatosplenomegalií, letargií a granulomatózní infiltrací v plicích a orgánech retikuloendoteliálního systému, jako je slezina a játra, s velmi krátkou délkou života.

U případů s delší délkou života neexistuje žádná specifická léčba, léčí se pouze příznaky..

Reference

  1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Spotřeba fumonisinu a poškození lidského zdraví. Veřejné zdraví Mex. 2010; 52 (5): 461-467. K dispozici na: scielo.org.
  2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Úloha sfingosin a ceramid kináz v zánětlivých reakcích. Immunol Lett.2005; 96 (2): 175-85.
  3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE a kol. Sfingolipidy a rakovina: ceramid a sfingosin-1-fosfát v regulaci buněčné smrti a rezistence na léky. Budoucí Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
  4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sfingosin 1-fosfát a jeho receptor S1P1: regulátory imunitní odpovědi. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. K dispozici v Scielo. Org
  5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harperova biochemie. 12 ava vydání, Redakční El Manual Moderno. DF Mexiko.

Zatím žádné komentáře