The haploinsufficiency je to genetický jev, při kterém jedinec nesoucí jednu dominantní alelu exprimuje abnormální fenotyp, který není pro tento znak charakteristický. Jedná se tedy o výjimku z klasických vztahů dominance / recese..
Je to poněkud odlišné od neúplné dominance, protože haploinsufficient také neprojevuje tento rys jako prostředník mezi extrémy postavy. Haploinsufficiency pochází ze změněné nebo nedostatečné exprese produktu kódovaného solitární funkční alelou.
Jedná se tedy o alelický stav, který může u diploidních jedinců ovlivnit jak heterozygotní, tak hemizygotní. Jedná se o lékařský termín k definování určitých geneticky podmíněných stavů, téměř vždy metabolických. Je to do jisté míry neúplná dominance s klinickými důsledky.
Všichni lidé jsou hemizygotní pro geny na páru pohlavních chromozomů. Muži, protože nesou jeden chromozom X a navíc chromozom Y, který není homologní s předchozím.
Ženy, protože i když nesou dvě kopie chromozomu X, v každé buňce těla je funkční pouze jedna. Druhý je inaktivován umlčováním genů, a proto je obecně geneticky inertní..
Lidé však nejsou haploinsufficientní pro všechny geny nesené chromozomem X. Dalším způsobem, jak být hemizygotní (nesexuální) pro konkrétní gen, je vlastnit určitou alelu ve specifickém místě na chromozomu a jeho deleci. V homologní pár.
Haploinsufficiency není mutace. Mutace v požadovaném genu však ovlivňuje fenotypové chování u heterozygotů s nedostatkem haploinů, protože jediná funkční alela genu není dostatečná k určení normality jeho nosiče. Haploinsufficiencies jsou obecně pleiotropic.
Rejstřík článků
Monogenní vlastnosti jsou určeny expresí jediného genu. Toto jsou typické případy alelické interakce, které v závislosti na genetickém složení jedince budou mít jedinečný projev - téměř vždy všechno nebo nic.
To znamená, že dominantní homozygoti (AA) a heterozygoti (Aa) zobrazí divoký (nebo „normální“) fenotyp, zatímco homozygotní recesivní (aa) zobrazí mutantní fenotyp. Je to to, čemu říkáme dominantní alelická interakce.
Když je dominance neúplná, je heterozygotní znak přechodný v důsledku snížené genetické dávky. U haploinsufficient heterozygotů takováto nedostatečná dávka neumožňuje funkci, kterou by genový produkt měl normálně plnit..
Tento jedinec projeví fenotyp své heterozygotnosti pro tento gen jako nemoc. Mnoho autozomálně dominantních onemocnění splňuje toto kritérium, ale ne všechna.
To znamená, že dominantní homozygotní budou zdraví, ale jedinci s jakoukoli jinou genetickou výbavou ne. V dominantní homozygotní bude normálnost zdraví jedince; u heterozygotů bude dominantní projev nemoci.
Tento zjevný rozpor je jednoduše důsledkem škodlivého (klinického) účinku genu na jedince, který není exprimován na odpovídajících úrovních..
U hemizygotů se situace mění (z hlediska genotypu), protože hovoříme o přítomnosti jediné alely pro gen. To znamená, jako by to byl částečný haploid pro tento lokus nebo skupinu lokusů.
K tomu může dojít, jak jsme již zmínili, u nosičů delecí nebo u nosičů dimorfních pohlavních chromozomů. Účinek snížené dávky je však stejný.
Mohou však nastat mírně komplikovanější případy. Například u Turnerova syndromu u žen s jediným chromozomem X (45, XO) se zdá, že onemocnění není způsobeno hemizygotním fenotypovým stavem chromozomu X..
Haploinsufficiita je zde spíše způsobena přítomností několika genů, které se obvykle chovají jako pseudoautosomální. Jedním z těchto genů je gen SHOX, který normálně uniká deaktivaci umlčováním u žen.
Je to také jeden z mála genů sdílených chromozomy X a Y. To znamená, že se obvykle jedná o „diploidní“ gen u žen i mužů..
Přítomnost mutantní alely v tomto genu u heterozygotních žen nebo její delece (nepřítomnost) u žen bude odpovědná za haploinsufficiitu SHOX. Jedním z klinických projevů haploinsufficientního stavu pro tento gen je nízký vzrůst.
Aby mohl protein s enzymatickou aktivitou plnit své fyziologické role, musí dosáhnout alespoň takového prahu účinku, který odpovídá potřebám buňky nebo organismu. Jinak to způsobí nedostatek.
Jednoduchým příkladem špatného metabolického prahu s dramaticky pleiotropními důsledky je haploinsufficient telomerázy..
Bez kombinovaného působení exprese dvou alel genu, který jej kóduje, vede pokles hladin telomerázy ke změně kontroly délky telomer. To se obecně projevuje jako degenerativní poruchy u postiženého jedince..
Jiné proteiny, které nejsou enzymy, mohou způsobit nedostatek, protože například nejsou dostatečné k tomu, aby plnily strukturální roli v buňce.
Například ribozomální onemocnění u lidí zahrnují řadu poruch, které jsou způsobeny hlavně změnami v biogenezi ribozomů nebo haploinsufficiitou.
V druhém případě vede pokles normální úrovně dostupnosti ribozomálních proteinů ke globální změně syntézy proteinů. Fenotypový projev této výrazné dysfunkce bude záviset na typu postižené tkáně nebo buňky..
V jiných případech je haploinsufficiency způsobena nízkou hladinou proteinů, které nejsou schopny přispívat k aktivaci ostatních. Toto zkreslení způsobené nedostatečným dávkováním proto může vést k nedostatečnému metabolickému stavu, strukturálnímu nedostatku, který ovlivňuje jiné funkce, nebo k absenci exprese jiných genů nebo aktivitě jejich produktů..
To by do značné míry vysvětlovalo pleiotropní projevy v klinických syndromech, které jsou charakteristické pro haploinsufficiencies..
Genový produkt SHOX, Navzdory komplikacím vyplývajícím z jeho pobytu v komplexním chromozomálním páru je to dobrým příkladem. Gen SHOX je to homeotický gen, a proto jeho nedostatek přímo ovlivňuje normální morfologický vývoj jedince.
Další haploinsufficiencies mohou pocházet z chromozomálních přesmyků nosné oblasti postiženého genu, které bez mutace nebo delece ovlivňují nebo ruší úrovně exprese modifikované alely..
Zatím žádné komentáře